卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临 [复制链接]

共识要点：

1.反应性皮肤毛细血管增生症（reactivecutaneouscapillaryendothelialproliferation，ＲCCEP）是卡瑞利珠单抗(SHＲ-，Camrelizumab，Cam）引起的最常见的皮肤免疫相关不良反应(immunerelatedadverseevents，irAEs），主要发生于颜面部和躯干的体表皮肤，口腔、鼻腔或眼睑极少见，迄今未见发生于呼吸道和消化道粘膜的情况。

2.ＲCCEP具有独特的形态学表现，并呈动态变化，绝大多数为1～2级，呈自限性，无需停药;对较大的结节或影响外观的结节，可以采取局部对症处理;而停药后，可以自行萎缩消退或坏死脱落。

3.ＲCCEP的发生与Cam单药治疗后的有效性(包括客观疗效和生存获益)密切相关，因此可将ＲCCEP作为一种临床生物标志用来预测Cam单药的疗效;

4.Cam联合抗血管生成药物或化疗药物时，ＲCCEP的发生率明显下降。

5.ＲCCEP的发生机制可能是Cam过度激活免疫功能，干扰了皮肤组织内促血管生长因子与抑制血管生长因子之间的动态平衡，促进局部毛细血管内皮细胞的良性增生，属于皮肤的免疫应激性反应。关于ＲCCEP的具体机制，有待进一步的深入研究，特别是需要探索抗肿瘤免疫与抗血管生成机制之间的内在联系。

RCCEP的特征：

ＲCCEP是一种主要发生于皮肤的免疫相关不良反应，以真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生为其病理学特征，具有独特的形态学表现，且呈动态变化，是Cam最常见的药物治疗相关不良反应。ＲCCEP大多为1～2级，不危及生命，停药后能自行消失。近年来，在Cam的临床研究和实践过程中，陆续可见ＲCCEP的相关报道。

ＲCCEP的临床特点：

ＲCCEP主要发生于人体的体表皮肤，大多见于头面部和躯干部;按照外观形态，大致可分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤样型”5种类型，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见(如下图)。

红痣型

珍珠型

桑椹型

斑片型

瘤样型

在同一患者身上，可以见到多种形态的ＲCCEP。初始往往为鲜红色点状，直径约≤2mm(“红痣型”)，少数为斑片型或桑椹型;部分“红痣型”病变可以逐渐发展为“珍珠样”结节，颜色鲜红或暗红，易破溃出血;少数“珍珠样”结节可以增大发展为“瘤样型”(直径＞10mm)。光镜下显示红白均质背景下多个小的边界清晰的红色腔隙，散在分布于皮损区域内。大多数患者的ＲCCEP在首次用药后第1个周期(2～4周时间内)出现，在用药当天或随后数天内结节颜色比较鲜亮，随着用药频次的增加，结节可增大、增多，范围逐渐扩大。

大多数皮肤结节在首次用药后3～4个月时便不再增大，有些结节逐渐发生皱缩、干燥，颜色变黑，或者形成带蒂的结节，可自行脱落，且不遗留明显的瘢痕。用药3～4个月后才新出现的结节往往比较小，颜色较暗。部分患者在Cam用药期间ＲCCEP自行消退，也可能在用药期间持续存在，但是停药后1～2个月自行萎缩、消退或坏死脱落。

RCCEP的分级标准

RCCEP的病理特征：

对于患者ＲCCEP的皮肤结节进行活检，病理组织学检查发现:“红痣型”病理组织形态:病变位于真皮网状层，增生的毛细血管排列稀疏，其内衬的内皮细胞增大，无异型性，内皮细胞均为单层，管腔内大多见单个红细胞(图2A)。

“珍珠型”或“瘤样型”病理表现:病变位于真皮网状层，由增生的毛细血管组成，毛细血管的内皮细胞为多层，管腔内可见多个红细胞，毛细血管呈分叶状或结节状排列，小叶间为纤维结缔组织，小叶内或小叶间可见管腔较大的营养性血管，间质可出现纤维化(图2B)。

免疫组化染色显示毛细血管内皮细胞(CD31)的强染色以及内皮细胞增殖分裂(Ki-67)。血管内皮生长因子(VEGF-A)水平局灶性显著增加，并且激活VEGFＲ2信号(Y磷酸化)。见图3A。对ＲCCEP组织活检进行免疫细胞浸润染色，发现局部有大量的CD4+T细胞增加，而CD8+T细胞增加并不明显;CD4+T细胞分布在毛细血管周围，并且伴随Th2型细胞因子IL-4的高表达;IL-4诱导M2巨噬细胞(CD+)的分化并聚集在血管旁，通过释放VEGF-A促进血管增生。见图3A和3B。

RCCEP与皮肤血管瘤的鉴别：

RCCEP的处理：

已知应用Cam引起的ＲCCEP绝大多数为1～2级，大多数情况下不需要停药和特殊处理，继续应用，患者会逐渐适应，结节可自行缩小甚至消退;而停药后，大约1～2个月也可以自行消退，因此，临床上对于大部分ＲCCEP可以观察或对症处理，无需特殊治疗。ＲCCEP对糖皮质激素治疗不敏感，若结节较大且有破溃出血，可以局部应用云南白药粉、凝血酶冻干粉以及创可贴等止血，必要时外涂抗生素软膏以预防感染;少数患者可以采取小手术切除或激光治疗。如果出现皮肤感染，则应酌情积极给予局部或全身性抗生素治疗。如果遇到3级ＲCCEP，应观察和对症处理，可待降到1～2级后，再恢复Cam用药。

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