宁夏白癜风QQ交流群 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/肺癌是发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，且大部分肺癌患者确诊时已处于疾病中晚期，无法行根治性手术治疗。对于这部分患者，放化疗是其标准治疗方案，然而疗效有限，仍有很多患者的预后较差。作为肿瘤疗法中的“新星”，免疫治疗使得晚期肺癌的疗效明显提高，为晚期肺癌患者带来新的曙光。本期将分享一例晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）病例，患者伴脑转移且不除外肝脏转移，接受常规化疗联合免疫治疗后疗效明显改善，使患者重获治疗曙光！
点评专家
教授汪治宇
医院肿瘤免疫科主任
河北医科大学博士生导师
河北医科大学医学与健康研究院干细胞与免疫细胞研究中心副主任
中华医学会肿瘤专业青年理事
河北省抗癌协会肿瘤免疫专业委员会主任委员
河北省免疫协会肿瘤免疫专业委员会主任委员
河北临床肿瘤协会肿瘤免疫专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）河北省肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
河北欧美同学会医师分会秘书长
长期从事恶性肿瘤的临床诊治和科研工作，尤其对肿瘤生物学行为、分子病理学特征、免疫逃逸和免疫治疗技术具有丰富的理论认识和科研基础。近5年累计发表SCI论文20余篇，主持国家自然科学基金项目2项，作为分中心负责人参与国家项目（免疫细胞联合化疗治疗肺鳞癌的多中心临床研究及新策略研发），主持省自然科学基金和省教育厅科研项目多项，获“河北省青年拔尖人才”荣誉称号并获得资金资助；项目成果获得年河北省科学技术进步二等奖，年河北省科学技术进步三等奖，年河北省科学技术进步三等奖，年获得河北省“三三三人才工程”第三层次人选。
病例分享医师张跃华
医院肿瘤免疫科主治医师
医学硕士，在读肿瘤学博士
主要研究方向：恶性肿瘤的免疫治疗，尤其擅长肺癌的综合治疗。
以共同第一作者发表SCI论文2篇
承担河北省卫生厅科研基金项目1项
河北省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员
河北省肿瘤防治联合会免疫治疗专业委员会委员
河北省肺癌多学科协作组成员
基本情况
一般资料：男性，64岁
主诉：右肩部疼痛数日
现病史：患者数日前（年1月）无明显诱因出现右肩部疼痛，无其他伴随不适，完善胸部增强CT怀疑肺癌，行CT引导下肺穿刺活检病理提示NSCLC，不除外腺癌。
既往史、个人史、家族史及体格检查：无特殊。
肿瘤标记物：可溶性细胞角蛋白组：13.53ng/ml，鳞状上皮细胞癌抗原：53.95ng/ml。
病理诊断及免疫组化：低分化腺癌，AE1/AE3（+），Ki67（阳性细胞数30%），TTF-1（+），NapsinA（-），CK5/6（-），P40（-），Syn（-），CEA（-/+），CK7（+）。
基因检测：EGFR、ALK、ROS1、KRAS、RET、BRAF、HER2、MET未见突变，肿瘤突变负荷（TMB）：12.5Muts/Mb，MSS。
影像学检查：
胸部增强CT（年1月31日）：右肺上叶前段软组织肿物（5.4cm），考虑恶性病变；纵隔多发小淋巴结；右肺中叶微结节，建议观察；右肺中叶及左肺上叶索条影，如图1所示。
图1治疗基线胸部增强CT见右肺上叶前段肿物
颅脑MRI（年2月7日）：右侧顶叶及左枕叶转移瘤；左侧背侧丘脑及右侧半卵圆中心结节样强化灶，考虑转移可能性大；脑白质变性；头颅MRA扫描符合动脉硬化表现，如图2所示。
图2治疗基线颅脑MRI见脑转移瘤
全腹增强CT（年2月7日）：肝多发稍低密度，建议MRI检查；肝小囊肿；前列腺内钙化点，如图3所示。
图3治疗基线全腹增强CT
上腹增强MRI（年2月10日）：肝右叶异常信号，考虑转移瘤或不典型血管瘤可能，肝脏多发小囊肿，如图4所示。
图4治疗基线上腹增强MRI见肝转移瘤可能
全身骨扫描（年2月11日）：右肩部可见异常骨显像剂浓聚；右侧肱骨头髓腔内密度稍欠均匀，骨皮质毛糙；左侧髂骨较对侧骨显像剂稍浓聚；右肺上叶团块状软组织密度影，边缘不清，可见短毛刺及胸膜牵拉，大小约5.1×4.1cm，内密度稍欠均匀。
临床诊断
右肺上叶腺癌T3N2M1Ⅳ期（脑转移）
诊疗经过及评估
治疗方案：化疗1周期（C1），免疫联合化疗6周期（C2-C7）
治疗选择：患者于年2月8日开始接受化疗，方案为培美曲塞二钠mgd1+顺铂mgd1，共1周期；为加强疗效，于年3月7日至年9月12日期间接受免疫联合化疗，方案为替雷利珠单抗mgd1+培美曲塞二钠mgd1+顺铂mgd1，共6周期。
第一次疗效评价（C2后，年4月24日）：
疗效评价：部分缓解（PR）
胸部CT：右肺上叶前段肿物长径4.1cm，余无明显变化，如图5所示。
图5C2后胸部CT见右肺上叶前段肿物较前缩小
腹部CT：此次及年7月2日、年11月4日复查肝脏病变均较前无明显变化。
颅脑MRI：右侧顶叶及左枕叶转移瘤较前缩小，余无明显变化，如图6所示。
图6C2后颅脑MRI见右侧顶叶及左枕叶转移瘤较前缩小
第二次疗效评价（C4后，年7月2日）：
疗效评价：部分缓解（PR）
胸部CT：右肺上叶前段肿物长径2.6cm，余无明显变化，如图7所示；
图7C4后胸部CT右肺上叶前段肿物较前缩小
颅脑MRI：脑转移病灶消失，余无明显变化，如图8所示。
图8C4后颅脑MRI见脑转移病灶消失
第三次疗效评价（C7结束50天后，年11月4日）：
疗效评价：部分缓解（PR）
胸部CT：右肺上叶前段肿物长径2.8cm，余无明显变化，如图9所示；
图9C7结束后胸部CT右肺上叶前段肿物较前变化不明显
安全性评价：患者治疗过程耐受性好，无明显不良反应。
专家点评
肺癌发病率、死亡率居恶性肿瘤之首且近一半肺癌患者初诊时已为晚期。改善肺癌的治疗现状，一方面在于提高疾病筛查力度，提早发现并诊断肺癌，将恶性肿瘤细胞扼杀在萌芽之中，另一方面则在于攻克晚期肺癌治疗这个最具挑战性的世界难题。近年来，肺癌领域最大的进展之一是发现了驱动基因，针对靶向驱动基因的肺癌靶向药物已成功应用于临床，为驱动基因阳性的患者带来了更长生存。但是对于驱动基因阴性的NSCLC患者，仍缺乏治疗突破。正如本例驱动基因阴性的患者，无法从靶向治疗中获益。
随着对肿瘤免疫微环境的深入研究，肿瘤免疫治疗迅猛发展，是继化疗、放疗、靶向治疗后又一新兴的肿瘤治疗方式，已经成为包括肺癌在内的肿瘤治疗的一个重要研究领域，其中免疫检查点抑制剂因获得令人瞩目的疗效，使晚期NSCLC的治疗模式发生了巨大改变，其重要性愈发凸显。
替雷利珠单抗是我国创新企业百济神州自主研发的人源化IgG4单克隆抗体，其在结构上进行了改进，使得替雷利珠单抗与PD-1的结合具有独特的表位。此外，替雷利珠单抗Fc段经过基因工程改造，可最大限度地减少与巨噬细胞的结合，从而去除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），避免了T淋巴细胞的耗竭。
RATIONALE研究是一项针对中国人群的替雷利珠单抗联合化疗一线治疗IIIB/IV期非鳞状NSCLC的关键III期临床研究，研究共入组了名非鳞状NSCLC患者，以2:1比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（n=）及单纯化疗组（n=）接受治疗，经过9.8个月的中位随访，研究结果显示，在晚期非鳞状NSCLC患者中，相比单纯化疗，联合替雷利珠单抗治疗可显著改善PFS（9.7月vs7.6月），替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%，CR达3.1%，mDoR达8.5个月。且替雷利珠单抗联合化疗具有良好的安全性和耐受性。基于上述研究结果，国家食品药品监督管理局（NMPA）已受理替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状NSCLC的上市申请，该成为将有望成为我国非鳞状NSCLC一线标准治疗的新选择。
结合症状、体征及辅助检查结果，此例患者确诊为右肺上叶腺癌Ⅳ期，确诊时已出现脑转移，且肝转移无除外，驱动基因检测阴性，无法进行根治性手术及靶向治疗。肺腺癌属于非鳞状NSCLC的一种，考虑到单纯化疗效果欠佳及替雷利珠单抗在非鳞状NSCLC的可靠疗效，遂给予患者替雷利珠单抗联合化疗方案，令人欣慰的是，患者在该方案的治疗中获得了较好的疗效，免疫治疗1周期后原发及转移病灶开始缩小，3周期后转移病灶消失，疗效评价持续PR。更值得一提的是，治疗过程中，患者耐受性良好，无不良反应出现。
总结与思考
对于不能手术的晚期NSCLC患者，以铂类为基础的双药化疗虽是NSCLC的标准治疗方案，但疗效有限。临床研究表明，免疫联合化疗较单纯化疗时的疗效提高，为晚期NSCLC患者带来一线生机，更有望改变我国NSCLC患者治疗现状。国家食品药品监督管理局（NMPA）已于年先后受理了我国自主研发的替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期鳞状与非鳞状NSCLC的上市申请，相信未来替雷利珠单抗能为我国晚期NSCLC治疗提供更多治疗选择，造福广大患者。
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