淋巴瘤患者接受自体造血干细胞移植的预处理 [复制链接]

李越洋医院硕士研究生

田晨医院血液科副主任医师副教授硕士生导师

淋巴瘤是最常见淋巴造血系统恶性肿瘤之一，部分高危侵袭性、复发/难治性淋巴瘤患者的预后差、生存期短。多项研究证实，自体造血干细胞移植(autologoushematopoieticstemcelltransplantation,auto-HSCT)是高危侵袭性淋巴瘤患者的一线巩固治疗方法,以及复发/难治性淋巴瘤患者的挽救性巩固治疗方法，在淋巴瘤的整体治疗中占有不可替代的位置。auto-HSCT的预处理即是通过高强度的放、化疗，进一步彻底清除淋巴瘤患者体内残存的肿瘤细胞,尽可能降低疾病复发率，延长患者总体生存(overallsurvival，OS)期。目前，auto-HSCT的预处理方案为:①包括BuCy(白消安＋环磷酰胺)方案、CBV(环磷酰胺＋卡莫司汀＋足叶已甙)方案、BEAM(卡莫司汀＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋美法仑)方案、BEAC(卡莫司汀＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋环磷酰胺)方案等在内的单纯大剂量化疗方案；②以全身照射(totalbodyirradiation，TBI)为基础，结合上述大剂量化疗方案的放、化疗联合预处理方案。预处理方案的选择在接受auto-HSCT的淋巴瘤患者的整体治疗中占有重要地位，是移植成败的关键环节之一。

1淋巴瘤患者接受自体造血干细胞移植的常用预处理方案

1.1放、化疗联合预处理方案

以TBI为基础的放、化疗联合预处理方案的主要作用机制是抑制机体自身的免疫反应，杀灭残留的肿瘤细胞并清空骨髓，为正常造血干细胞的植入腾空位置，并且可进一步促进移植物的顺利植活。以TBI为基础的放、化疗联合预处理方案不仅能够提高淋巴瘤患者的auto-HSCT成功率，并且延长患者的持续缓解时间，还能进一步提高患者的OS率。但是，TBI在大量杀伤体内肿瘤细胞的同时，对机体正常细胞也具有很强的杀伤作用，并且随TBI剂量的逐渐增加,其杀伤肿瘤细胞及机体正常细胞的作用也逐渐增强。TBI常联合细胞*药物使用，如环磷酰胺、白消安、美法仑、氟达拉滨、依托泊苷、阿糖胞苷等。但是，由于放疗剂量的限制，以及治疗不良反应严重，TBI在经一线化疗后已行巩固性放疗及挽救性放疗患者中的使用受到限制。淋巴瘤患者行auto-HSCT前采用以TBI为基础的放、化疗联合方案预处理,其早期并发症包括疲劳、恶心、呕吐、皮疹、腮腺炎及肺炎等，晚期并发症包括生长障碍、甲状腺功能障碍、性腺发育障碍、肾功能不全以及继发第二肿瘤等，可增加患者的移植相关死亡率(transplantation-relatedmortality，TRM)。

Chen等对例行auto-HSCT的淋巴瘤患者进行分析，根据接受预处理方案的不同将其分为BEAM方案组(n＝)、CBVlow/high方案组(n＝)、BuCy方案组(n＝)和TBI方案组(n＝)，结果显示，4组患者1年TRM比较(分别为４％、７~８％、７％、８％)，差异无统计学意义(P＞0.05)；CBVlow/high和BEAM方案组3年OS期分别为79、73个月，PFS期分别为62、60个月，较BuCy和TBI方案组(OS期分别为65、47个月，PFS期分别为51、43个月)，前二者与后二者比较,差异均有统计学意义(P＜0.05)；移植相关不良反应方面，CBVlow/high和TBI方案组患者发生特发性肺炎综合征(idiopathicpulmonarysyndrome，IPS)等不良反应较BEAM组和BuCy组更为常见。

Tseng等对75例行auto-HSCT的套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，MCL)患者的疗效进行研究，并按照接受预处理方案的不同将其分为TBI方案组(n＝43)和BEAM方案组(n＝32)，结果显示，2组患者5年OS率及PFS率比较，差异无统计学意义(P＝0.21、0.)；TBI方案组中，1例患者因出现严重的脓*血症和中性粒细胞减少而在移植后７d死亡。上述多项分析结果表明，基于TBI的预处理方案和其他多种经典预处理方案相比，患者的OS率及PFS率并无显著提高，而其移植相关并发症发生率和病死率却较经典化疗方案高，因此基于TBI的放、化疗联合预处理方案的使用，仍需要根据患者多方面因素综合判断和谨慎选择。

1.2单纯大剂量化疗预处理方案

1.2.1含卡莫司汀联合化疗方案

大剂量联合化疗的预处理方案通常由１种烷化剂联合２~３种其他化疗药物组成。临床最常应用的烷化剂是卡莫司汀，其他化疗药物包括依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺等，上述二类药物组合成BEAM方案、BEAC方案、CBV方案等预处理方案,其中BEAM及BEAC方案是淋巴瘤患者接受auto-HSCT治疗的最常用预处理方案。

卢英豪等分析87例行auto-HSCT治疗的淋巴瘤患者，按照预处理方案不同将其分为BEAM方案组(n＝41)和BEAC方案组(n＝46)，结果显示，BEAM方案组存活患者为25例(61.0％)，BEAC方案组存活患者为22例(47.8％)；BEAC方案组和BEAM方案组3年OS率(83.23％比86.56％)、5年OS率(69.47％比77.60％)比较，差异均无统计学意义(P＝0.、0.)。Shi等纳入例行auto-HSCT治疗的淋巴瘤患者，按预处理方案不同，将其分为CBV方案组(n＝16、BEAM方案组(n＝36)、BEAC方案组(n＝77)，结果显示，3组患者5年OS率分别为68.8％(11/16)、77.8％(28/36)及81.8％(63/77),3组比较，差异无统计学意义(P＝0.)；5年PFS率分别为43.8％(7、16)、66.8％(24、36)及67.5％(52、77),3组比较，差异亦无统计学意义(P＝0.)；BEAM方案组腹泻、发热、黏膜炎等发生率较其余２组患者增高；３组患者造血重建时间(分别为11.5、13、12d)比较，差异无统计学意义(P＝0.)，但是，CBV方案组患者血小板输注量(２个单位)较其他二组显著较少(各为３个单位)，并且差异有统计学意义(P＜0.05)。

含卡莫司汀预处理方案的疗效及安全性良好，接受该方案进行预处理患者的早期不良反应包括恶心、呕吐、可逆性肝功能障碍等，延迟性不良反应包括肾*性、肺*性等。有研究结果显示,卡莫司汀相关肺*性发生率为16％~64％，并且呈剂量相关性；影像学方面，卡莫司汀相关间质性肺炎(interstitialpneumonia,IPS)发生率为7％~17％，主要临床症状包括咳嗽、呼吸困难、呼吸急促伴严重低氧血症。

1.2.2含白消安的联合化疗方案

白消安也是临床常用烷化剂之一，该药物容易通过胃肠道吸收，具有杀伤淋巴瘤细胞的作用。BuCy方案治疗淋巴瘤患者的长期生存率可达50％~67％。但是，有研究结果显示，BuCy方案治疗淋巴瘤患者的复发率高达57％。而在BuCy方案基础上联合应用依托泊苷形成的BuCyE方案，可能提高淋巴瘤患者的疗效，有研究结果示其治疗淋巴瘤的长期生存率达43％~72％。有研究结果显示,目前BuCy方案多用于滤泡性淋巴瘤(follicularlymphoma，FL)，MCL和外周T细胞淋巴瘤(peripheralTcelllymphoma，PTCL)患者auto-HSCT的预处理。而BuCyE预处理方案多用于复发/难治性、高危淋巴瘤患者的移植中，疗效整体较好，但肝损伤是其最常见的*性反应，严重者可以致命。

２移植预处理方案的改良与进展

BuCy方案是auto-HSCT前最常用的清髓性预处理方案之一，但因其具有复发率高及适用范围受限的特点，故很多研究团队尝试对该方案进行改良。有研究纳入34例淋巴瘤患者，对其采用mBuCy(司莫司汀＋阿糖胞苷＋白消安＋环磷酰胺)方案的改良BuCy方案和SEAM(司莫司汀＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋美法仑)方案进行预处理，并比较二者疗效及不良反应，以寻求SEAM方案的代替方案。该研究结果显示，mBuCy组淋巴瘤患者造血重建时间略早于SEAM组，不良反应方面mBuCy组患者黏膜炎及腹泻发生率较低，而２组患者肝、肾损伤、肺部感染等*性反应及TRM比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；２组患者２年无进展生存(progressionfreesurvival，PFS)率和OS率比较，差异均有无统计学意义(P＞0.05)。

目前，BEAM方案被认为是淋巴瘤患者auto-HSCT前最为常用的经典大剂量化疗预处理方案，其疗效较好，并且患者对其*性反应耐受性较高。但是，由于国内卡莫司汀来源有限以及较高的IPS发生率，因此所有包含该药物的预处理的应用受到极大限制，所以研究卡莫司汀的可代替药物并寻找这一经典治疗方案的最适替代方案，是目前国内、外研究者努力探索的方向。

FEAM(福莫司汀＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋美法仑)改良预处理方案中采用福莫司汀代替卡莫司汀。有研究团队对来源于多中心的例淋巴瘤患者使用FEAM或BEAM方案的安全性和有效性进行回顾性研究。研究结果显示，使用FEAM方案进行预处理的淋巴瘤患者出现严重口腔黏膜炎和脓*败血症的发生率为44％,较使用BEAM方案者的31％显著增高，差异有统计学意义(P＜0.)；２组患者２年OS率和PFS率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，并且接受FEAM方案预处理者的感染相关病死率较BEAM方案者更高。这提示，就*性反应角度而言，FEAM方案不能很好代替BEAM方案成为淋巴瘤患者auto-HSCT的预处理方案。

噻替哌(thiotepa)是氮丙环类的烷基化抗肿瘤剂的一种，其与其他化疗药物联合使用在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中均有较好疗效。Grisariu等分析例接受auto-HCST淋巴瘤患者使用改良后的TECAM(噻替派+依托泊苷+环磷酰胺+阿糖胞苷+马法兰)方案进行预处理的有效性和不良反应。该研究结果显示，与接受BEAM方案者(n＝)相比，使用TECAM方案的淋巴瘤患者(n＝)的３年OS率(6.8％比82.8％)、PFS率(50％比49％)比较，差异均无统计学意义(P＞0.05),并且TECAM方案组中无一例患者发生IPS。

苯达莫司汀(bendamustine)作为新型氮芥类抗肿瘤药物，可以替代卡莫司汀，并且在未降低临床疗效的同时，明显提高淋巴瘤患者的耐受。国外多项研究对比了含苯达莫司汀的Be-EAM(苯达莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+卡莫司汀)方案和含卡莫司汀的BEAM/BEAC方案的疗效及相关并发症，结果显示，与接受BEAM/BEAC方案者相比，接受Be-EAM方案者的血小板植活所需时间较长，菌血症及急性肾损伤发生率较高，但是无一例患者发生移植相关死亡；１例接受BEAM/BEAC方案者死于并发症。这说明，Be-EAM方案所致的不良反应较BEAM/BEAC方案更为严重，但是前者可能延长患者OS期。

此外，在BEAM方案中加入依达比星(idarubicin,IDA)等蒽环类药物，亦可能提高其疗效。张蕴秀采用BEAM方案联合IDA作为30例恶性淋巴瘤患者行auto-HSCT的预处理方案，结果显示，除１例患者死于多脏器功能衰竭外，其余患者均成功完成造血重建，取得较好疗效。由此可见，BEAM方案联合IDA作为移植前预处理方案的疗效较好，不良反应具有可控性。笔者所在医疗中心也尝试在BEAM/BEAC方案基础上加用IDA，目前尚无移植相关死亡的发生，并且有提高患者OS及PFS的趋势。米托蒽醌(mitoxantrone)是蒽醌类化合物，该药物心脏*性反应较低。Kim等纳入69例侵袭性NHL患者，对其在auto-HSCT前应用NEAM方案(米托蒽醌＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋卡莫司汀)，研究结果显示，NEAM方案组(n＝６９)与BEAM方案组(n＝)患者中位OS率(64.2％比63％)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，并且NEAM方案组表现出良好的耐受性。

近年来，随着靶向药物的问世，很多移植中心尝试将在auto-HSCT预处理方案中加入靶向药物以期进一步提高淋巴瘤患者的疗效。

有文献报道在克拉屈滨(claxham,Cla)＋吉西他滨(gemcitabine,Gem)＋白消安组成的CGB方案的基础上加入组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitor,HDACi)，可进一步增强预处理方案的细胞*性作用，进而提高HSCT治疗的疗效。年美国血液学会(AmericanSocietyofHematology,ASH)年会报道了1项我国的研究成果，在43例复发或难治性淋巴瘤患者中采用CGB方案联合HDACi西达苯胺预处理方案行auto-HSCT治疗，针对不同病理分型的淋巴瘤患者均取得了较好的疗效，相关的*性反应可被患者耐受。上述结果表明，靶向药物在改良预处理方案方面有很好的可行性。

此外，有研究者在B细胞性NHL患者的移植预处理方案中联合应用1次或多次利妥昔单抗，可以有效降低移植后的复发率，进而提高患者的OS率。Hilal等对用利妥昔单抗维持疗法(rituximabmaintenance,RM)治疗行auto-HSCT的例MCL患者进行系统回顾及分析，结果显示，与其他研究组(n＝)移植患者比较，使用RM预处理方案组患者较未使用患者的５年OS率(71.7％比50％)及５年PFS率(56.4％比39.6％)均有明显的提高。

Auto-HSCT是淋巴瘤治疗的重要手段，即使在新药时代，auto-HSCT在淋巴瘤的整体治疗中仍然具有不可替代的作用。因此，auto-HSCT前预处理方案的选择尤为重要。无论是单纯大剂量化疗方案，还是放、化疗联合方案，或是上述方案基础上加入靶向药物从而组成的不同预处理方案，预处理方案的总体选择原则，是需要依据患者淋巴瘤的具体病理类型、疾病进展情况、治疗前期的反应情况、患者自身的合并症及治疗的耐受性等因素综合考虑，并且进行整体评估，制定出能使患者在承受最低移植相关并发症发生风险的同时取得最好的疗效,延长患者的生存期。

专家介绍

田晨，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。国家自然科学基金通讯评审专家，国际实验血液学会会员，美国血液协会会员，天津抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员，天津市医师协会血液学专业委员会委员。入选天津市“”创新人才第二层次，天津市卫生计生行业高层次人才“青年医学新锐”，天津市限制级抗生素会诊专家，天津医科大学卓越教师发展支持计划，医院十三五“中青年创新领*人才”。承担国家自然科学基金项目2项。《中国肿瘤临床》特约审稿专家，《Oncotargetsandtherapy》，《AnnalsofHematology》，《中国实验血液学杂志》审稿人。以第一或通讯作者发表中英文文章50余篇，累计影响因子60多分。副主编《肿瘤靶向治疗及免疫治疗进展》，参编《基础血液学》等专著2部。指导硕士研究生4名，其中1名获天津市研究生创新基金，获国家奖学金1人次。

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