预防性癌症疫苗崭露头角现有进展挑战及机 [复制链接]

年、年、年以及年的诺贝尔医学奖和生理学奖均颁发给了那些发现癌症可能是由传染性病原体引起的科学家，这为癌症的疫苗预防提供了机会。针对导致肝癌的乙型肝炎病*（HBV）的疫苗以及导致宫颈癌的人乳头瘤病*（HPV）的疫苗已经通过预防这些致命的癌症挽救了数百万人的生命。针对其他已知致癌病*的疫苗也正在开发中。目前，已知只有十分之一的人类癌症具有传染性病原体，而最常见的癌症，如黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、头颈癌和脑癌、T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤以及多发性骨髓瘤，似乎没有通过接种疫苗来进行预防的可能性。然而，现在很清楚，免疫系统可以通过分子表达来识别非病*性癌症，这些分子虽然不是病*或细菌引起的，但由于与正常细胞相比在癌症上的表达存在差异，因此对免疫系统而言也属于外来的“入侵者”。这些分子便是我们所熟知的肿瘤抗原，同时也是非病*性癌症预防性疫苗的候选者。

迄今为止，研究人员共发现了七种病*和一种细菌可导致多种人类癌症。这些病*感染了全球很大一部分人口，虽然感染并非都会导致癌症，但足以导致每年数十万例癌症发病。因为无法预测哪些人体内的感染可以治愈，哪些人会不幸罹患癌症，所以在生命早期、暴露之前进行一般性疫苗接种已被证明可以大大降低人群的患癌风险。每年约有60万例宫颈癌确诊病例，其中98%是由HPV引起的。研究人员在HPV疫苗批准和实施8年后对万接种者开展了研究，数据显示，在13岁至19岁之间接种疫苗的女孩中，HPV感染减少了83%。最近对全球万女性开展的后续研究表明，如果接种疫苗，宫颈癌的发病率会降低90%。该疫苗的另一个显著益处在于还有可能预防HPV阳性患者的头颈癌，这种癌症在男性中更为普遍，因此男性和女性都需进行疫苗接种。HBV疫苗也出现了类似的情况，新生儿接种疫苗大大降低了肝癌的患病风险。

这些预防癌症的疫苗属于常规类型，基于病*抗原，诱导对病*和病*感染的细胞产生反应。这些疫苗会让免疫系统做好对抗病*的准备，例如脊髓灰质炎疫苗、水痘疫苗以及腮腺炎疫苗。HBV和HPV疫苗获得成功，但遗憾的是，目前还有很多此类疫苗尚未研发成功。虽然疫苗的研究和开发需要时间，但更多疫苗没有开发出来的主要原因是缺乏足够的资源投资来加速这一进程。这一点从科学家、*府和制药公司决定整合各自独特的资源从而使得COVID-19疫苗得以迅速开发方面便得到了充分的体现。迄今为止，COVID疫情已经夺去了万人的生命，但由于疫苗的开发和接种，COVID疫情也正在消退。然而，癌症却一直存在，每年大约会造成万的死亡。现在，是时候全力以赴并加大投资，从而开发针对病*性和非病*性癌症的预防性疫苗了。

此前的一些错误假设阻碍了非病*性癌症预防性疫苗的开发。

其中一种错误假设认为，不存在一种抗原，能够让疫苗引发抗肿瘤反应的同时不会对正常细胞产生反应。自研究人员在多种人类肿瘤上发现了大量肿瘤抗原，并且证实了一些抗原能够有效激发免疫体统避开正常细胞对抗肿瘤时，这种观点便长期存在。

另一个假设认为，肿瘤抗原是自身抗原，它们要么诱导免疫耐受（对自身不产生反应），要么只引发弱免疫，无法对抗癌症。同样，许多自身衍生的人类肿瘤抗原的特征被描述为能够在没有任何自身免疫的情况下引发肿瘤特异性免疫。

还有一个假设是，预防性疫苗的试验往往需要数千名参与者以及20-30年的观察期来评估其预防潜力。由于人们对家族史、特定基因突变（例如BRCA1和BRCA2）或特定生活方式（例如大量吸烟）的理解不断加深，人们对诸多特定人群的患癌风险因素已经有了一定的了解。目前，研究人员已经开发出了用于预测风险的复杂算法，这些算法可以极大地促进预防性癌症疫苗试验的设计，而这些试验可以在相对较少的具有明确患癌风险的个体患者中进行，并且能够在相对较短的时间内进行。

期望癌症疫苗实现治疗的有效性是没有先例的。除了在感染后和暴露后立即接种的狂犬病疫苗外，其他所有疫苗都是预防疾病而非治愈疾病。一些基于最有潜力的肿瘤抗原的癌症疫苗（包括病*引起的癌症上的病*抗原）最初的时候需要在转移性疾病中进行测试，之后再在微小残留疾病中进行测试。这种观点是基于另一个错误假设：癌症与传染病不同，可能有更长的干预机会窗口——从原发肿瘤切除到疾病复发之间的时间，可能需要数月到数年。经过多年的疫苗开发、新抗原、新佐剂和新递送系统的优化，人们才意识到，疫苗无法改变临床病程可能并不能归因于疫苗不好。即使是在预防HPV感染和宫颈癌方面效果很好的HPV疫苗，一旦癌症已经形成，也将失去效果。这一点在动物模型也得到了体现：疫苗在健康小鼠中具有高度免疫原性，可以保护小鼠免受肿瘤攻击，但对已形成的肿瘤几乎没有或根本没有活性。因此，在肿瘤发展的早期接种疫苗比等待更可取。

三十多年来杰出科学的发展、最好的免疫学成果以及最新的技术均未能生产出有效的治疗性疫苗。然而，这项工作促进了癌症和免疫系统领域的重大发现。现已明确，当一个人被确诊为癌症时，其肿瘤细胞便已经逃脱了免疫控制，并且此时，肿瘤和肿瘤微环境中的其他抑制细胞和因素会深刻地改变并抑制免疫系统发挥作用。许多免疫抑制机制（即所谓的检查点）为治疗提供了新的靶点。CTLA4是肿瘤用来抑制T细胞活性的首批检查点之一，阻断CTLA4会重新激活黑色素瘤患者的T细胞，并在某些情况下完全消除肿瘤。这是首个证明免疫系统在某些情况下可以重新参与对抗癌症的案例，也是治愈性免疫疗法的首个案例，该疗法在年又获得了一个诺贝尔免疫学奖。

免疫系统的主要作用之一是检查是否有存在肿瘤的风险并试图预防肿瘤的发生。癌症的免疫监测在消除早期病变或防止其进展为癌症方面最为有效。许多人类肿瘤会具有明确的癌前阶段，并且为了检测这些癌前病变，现已开发出多种先进的技术（例如乳房X光检查、内窥镜、CT和MRI扫描仪），还有一些特定的身体检查和血液检查（例如用于检测宫颈癌的巴氏涂片、用于检测结肠癌的结肠镜检查、以及用于检测前列腺癌的PSA水平测试）。一些癌症可被手术切除，而有一些则可采取持续监测的策略。

确诊癌前病变是发生免疫逃逸的迹象，并且会增加患癌风险。大多数患有癌前病变的患者具有免疫能力，并且预计对疫苗的反应比癌症患者更好。在这个阶段，利用疫苗对抗癌前病变上表达的抗原，进而加强免疫监视，可能会完全清除病变或者阻止其发展为浸润性癌症（图1）。幸运的是，那些无法作为治疗方式的疫苗中，很多共享肿瘤抗原都在癌前病变上表达，而且研究人员已经准备在该背景下对这些疫苗进行测试了。

图1.开发预防性癌症疫苗对加强癌症免疫监视的重要性。在各种致癌因素的影响下，健康组织开始发生癌前变化，提醒免疫细胞在此部位聚集，并产生大量抗原特异性细胞和抗体，从而清除异常细胞。如果不及时治疗，这些病变会导致侵袭性癌症的发生和免疫抑制性肿瘤微环境的建立。如果使用预防性疫苗加强免疫反应，则可以消除癌前细胞，并恢复健康组织。

Tc，细胞*性T细胞；Th，辅助T细胞；B，B细胞；DC，树突状细胞；Treg，调节性T细胞；MDSC，髓源性抑制细胞；IDO和精氨酸酶，免疫抑制可溶性因子；PD-1和PD-L1，免疫抑制细胞表面分子。

预防性疫苗最重要的测试便是其引发的免疫反应的安全性。一些临床前研究和临床研究已经证实，这些疫苗在癌前病变中比在癌症中更具免疫原性。其中，第一项研究在宫颈及外阴上皮内肿瘤、CIN和VIN的女性患者中进行了HPV疫苗的测试，以防止其病变进展为癌症。研究发现，该疫苗具有免疫原性、安全性并可有效消除CIN和VIN病变。

年至年间，首项非病*性癌症疫苗试验在有晚期结肠腺瘤（结肠癌的癌前病变）病史的患者中接种了MUC1疫苗。研究发现，该疫苗具有高度免疫原性，可产生免疫，并且没有任何自身免疫或其他副作用。年至年期间进行的一项后续随机安慰剂对照试验也发现，疫苗可能具有一定的有效性。对疫苗产生响应的患者的腺瘤复发减少了38%。该试验共招募了例患者，所有结果均在5年内获得，结果显示了在较少的试验参与者中以及在相当短的时间内测试预防性疫苗的潜力。

另一项临床试验正在进行中，该试验在女性导管原位癌（DCIS，浸润性乳腺癌的前兆）患者中进行hTERT疫苗的测试。此外，还有一种预防性疫苗将很快在林奇综合征患者中得到测试，林奇综合征会引发多发性结肠息肉，并且发展为结肠癌的风险较高。研究人员在林奇结肠息肉中发现了几种具有移码突变（frame-shiftmutations）的抗原，目前正在临床前小鼠模型中进行测试，以选择疫苗的最佳候选者。

其他计划中的试验包括用于预防癌前胰腺上皮内瘤变（PanIN）患者胰腺癌的KRAS突变疫苗、用于预防结肠癌的多抗原疫苗，以及用于预防卵巢癌的抗苗勒管激素（AMH）受体II疫苗。

这些已完成、正在进行或计划中的试验正在明确预防性癌症疫苗的测试和实施途径，首先是在患有癌前病变的个体中进行测试，这些患者的部分免疫反应已经受到损害，但仍然可以正确测试安全性和有效性；其次是在无病变但患癌风险较高的人群中进行测试。

年，科学家、癌症倡导者、监管机构和*府机构在华盛顿特区召开会议，讨论癌症预防问题。CliftonLeaf作为记者参与了会议，当时他刚刚在《财富》杂志上发表了一篇广为阅读的文章，“在人类与癌症的战争中，我们为什么失败？如何打败癌症”。会议要求对此话题进行评论，几乎每个人都谈到了各种预防方法的“风险获益比”。由于获益方面正在研究探索中，因此对风险担忧占了上风。轮到CliftonLeaf发言时，他提出了一个极佳的建议，即把对“风险与获益”的讨论转变为“风险与风险”的讨论，即探讨“有所为”的风险与“不为”的风险。全球范围内，每年有超过万例癌症病例和万人死亡。

患者及其家属不仅要承受确诊癌症的痛苦以及大多数癌症治疗导致的发病，还要承受巨大的经济负担。国家的医疗保健预算已经因癌症治疗成本而紧张，而且随着癌症发病率的升高，这些预算可能会继续增加。因此，需要在全世界范围内（包括低收入国家）推行一种明智的人道主义及经济*策，以对癌症预防进行更大程度的投资，特别是在开发安全、实用、有效且经济实惠的疫苗方面。在疾病预防和疫苗领域进行投资具有一定的风险，即某些方法可能会失败，或者某些疫苗可能无效或有*；此外，这项工作将需要大量金融投资（主要是经济实力强大的国家）。如果不加大对预防及疫苗的投资，我们将面临持续增长的癌症负担，人类痛苦增加，并还为世界经济带来巨大的金融压力，这些终将会阻碍可持续发展。显然，后一种风险是我们不应该承担的。

本文出自GlobalForum中文版

年·7月刊

GlobalForum中文版7月刊

编委有话说

大家应该还记得年初奥巴马签署引起医学界轰动一时的“癌症登月计划”（CancerMoonshot）。登月计划指得是治愈癌症面临着巨大的挑战。登月是一件需要历经困难、长期坚持的项目，而癌症的治疗亦如此，而人类最终登上了月球，以此寓意人类最终会攻克癌症。当时身为该计划的组长，现任美国总统拜登登台后宣布重新启动白宫的“癌症登月计划”，承诺在未来25年内努力将癌症死亡率降低50%。目前“癌症登月计划”进展如何？本期GlobalForum特别版的主题是“五年与崛起”。让我们一起“回首过去，展望未来”，强调需要反思和创新的关键领域，这将有助于将癌症研究推向一个新的发展水平。

当时提出建立10个平台：从分子诊断通过基因组测序，检测癌症突变位点和治疗靶点；到蛋白质组学的筛选癌症蛋白标志物；免疫治疗；癌症预防和控制；大数据分析；APOLLO平台（患者的纵向学习和优化系统）；共临床试验中心（CCCL）；癌症科学应用研究所（IACS）；T细胞表达嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法；生物和免疫肿瘤研究的转化平台（ORBIT）努力把基础的和应用的科研成果转化应用于临床实践。目前已经这些领域实现了突飞猛进的成就。这几年大家有目共睹肿瘤的机理研究、早期诊断、筛查、大数据分析、资金的投入、临床试验的突破、肿瘤患者生存率提高、肿瘤患者生活质量以及科普预防的进展。

本期从如下几个题目具体介绍“癌症登月计划”：预防性癌症疫苗突破；临床试验为癌症登月计划提供动力；数字疗法为癌症患者带来了惊人的新益处；mRNA技术在肿瘤治疗的潜力；远程医疗改善癌症患者沟通和管理增加临床研究的可及性。

人类与癌症斗争已经百年，希望不久将来再也不是谈癌色变，肿瘤治疗逐步成为慢性病管理，甚至彻底治愈，完成癌症登月的计划。

李浩博士

康龙化成CMO

DIAGlobalForum中文版编委

01引言02预防性癌症疫苗

预防性癌症疫苗已经开始崭露头角

具有代表性的临床试验为癌症登月计划提供动力

数字疗法为癌症患者带来了惊人的新益处

利用混合式远程智能临床试验模型加速上市

技术前沿与投入

mRNA技术剖析：该技术治愈癌症的潜力是什么？

开展技术投资，优化患者健康结局

真实世界试验与上市后确证性试验

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原文信息

标题：预防性癌症疫苗已经开始崭露头角

作者：OliveraJ.Finn作者单位：UniversityofPittsburghSchoolofMedicine

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