全世界每年约有14%的人口死于癌症,对于癌症的治疗却举步维艰。从20世纪70年代开始,全世界各国都在癌症发生发展、预防、治疗等方面的基础研究以及临床实践方面取得了极大的进步,越来越多的癌症患者获得了长久生存的希望。
例如,急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)本来是一种恶性度极高,预后极差的恶性癌症,但是在我国陈竺课题组多年的努力基础上,采用砒霜加反式维甲酸可使APL患者的5年无病生存率高达90%以上,基本上达到“治愈”标准。
可是我们能够做到使所有的癌症都被完全、彻底地治愈吗?
癌症及其当前治疗情况
癌症是由体内发生了基因突变的细胞不受控制地生长导致,其特点是这些突变的细胞能够快速大量增殖,并通过生成血管网络侵入临近组织,然后进一步发生转移扩散到身体的其他部位建立病灶,并继续快速大量增殖,从而破坏正常组织与器官,造成机体脏器功能严重受损,最终导致患者死亡。国际抗癌联盟根据肿瘤的发展程度将癌症大致从0到4分为5期。
0期癌即原位癌,是仅局限在上皮内的一种无规律的表皮增生。在1期癌以内,癌细胞仅存在于发病的原始部位(即原发部位),到2和3期癌症开始在原发部位恶化,到了4期癌细胞就已发生转移,从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔,再通过这些管道进一步迁徙到身体的其他部位而继续生长,形成与原发瘤同样类型的肿瘤,这时的癌症就很难治疗了。
癌症有很多种类,随着人们对癌症的认识越来越深入和科学技术的不断进步,有一些癌症已经能够治愈。
例如,儿童中70%的癌症(主要是儿童白血病)都已经可以治愈,成人中的部分皮肤癌、甲状腺癌、喉癌、睾丸癌、霍奇金淋巴瘤和部分白血病也已经可以治愈。还有一些癌症如果发现得足够早也是能治愈的,如75%的早期乳腺癌。
但是要把所有癌症都治愈,至少在近期内不太可能实现,主要困难在于不同的癌症是由不同原因引起的,因此没有哪一种方法能预防所有癌症,也没有哪一种治疗方法能治愈所有癌症,并且癌症患者会对目前的绝大部分疗法逐渐产生抗性。当前对于癌症患者来说,由于随时可能复发,一般不说“治愈”而是说三年、五年、十年的存活率。
癌症的当前疗法
当前癌症疗法有手术疗法、化学疗法(简称化疗)、放射线疗法(简称放疗)、药物靶向疗法和免疫疗法。
对于早期或较早期的实体肿瘤以及大部分皮肤癌来说,通过手术将其切除效果明显而且副作用最小,是最佳方案。
由于癌细胞大多一直处于快速分裂生长状态,所以化学疗法是采用能够抑制细胞分裂的药物来抑制癌细胞的生长,但采用这类药物的同时机体内正在进行细胞分裂的正常组织也会受到伤害。
放射线能够破坏细胞的遗传物质从而阻止细胞分裂或生长,因此采用放射线照射能杀死癌细胞,但同样也会伤害正常细胞和组织。有一些甲状腺癌和喉癌经过放疗可以治愈。
药物靶向疗法是使用阻止血管生长的药物来切断肿瘤营养供应或者使用针对癌细胞的不正常或失调蛋白质的小分子抑制剂来特异性抑制癌细胞生长,效果显著且副作用小,但目前只对某些类型的癌症有效,而且耐药基因的出现使得疗效无法进一步提高。
免疫疗法是最近十几年兴起的很有前景的一大类新的抗癌疗法。主要通过增强自身免疫系统识别杀伤肿瘤细胞的能力或者给予病人外来的免疫力量帮助杀伤肿瘤细胞。目前已研发出针对免疫检查点(immunecheckpoints)以及其他靶点的抗体疗法、免疫细胞疗法和某些癌症疫苗。如果这些疗法能够最终诱导机体自身的免疫系统建立一个能够自我维持并可以有控制地进行增强扩散的癌症-免疫循环,那治疗癌症就轻松了。目前基于这一循环机制的免疫疗法对于带有常见突变的癌症,如肺癌和黑色素瘤特别有效,尤其是恶性黑色素瘤曾经被认为是无药可治的,但现在通过这种方法已经可以达到十年的存活率。
癌症的抗性问题与癌症控制
即使是免疫疗法也存在如何使其对不同肿瘤都有效的问题,如前列腺癌和胰腺癌用现在的免疫疗法暂时还没有效果。还有的病人一开始是有反应的,但后来却逐渐对这种疗法产生了抗性而导致癌症复发。不幸的是,这个抗性的问题几乎在目前所有的疗法中都有可能产生。
癌症为什么会对治疗产生抗性呢?其中的机制非常复杂,目前已知的包括癌细胞本身对治疗的敏感性和抵抗、肿瘤内细胞的高度异质性以及肿瘤微环境等众多因素的影响。
肿瘤不仅在治疗过程中会逐渐产生抗性,而且其本身在发生发展过程中就有可能进化出抗性。1立方厘米的肿瘤组织中包含大约个细胞,这些细胞的分裂方式和基因组状况本来就可能是不同的,再加上其在肿瘤内部所处位置不一样,导致其微环境的选择压力也不一样,这就进一步增加了肿瘤细胞在基因组构成和表面性状方面的多样化,这其中就有可能产生少量具有抗性的肿瘤细胞。
当采用药物进行治疗时,大部分癌细胞可能被清除掉了,但个别具有抗性的细胞就可能适应了这种压力,从而催生具有更强抗药性、更容易复发、恶性程度更高的癌症。
要想治愈癌症,人们很自然地认为就要杀死所有或尽可能多的癌细胞,但是以现在的技术把所有癌细胞全部都清除掉基本是不可能的。
首先对于血氧供应不足区域的癌细胞恰恰因为血流供应不畅,所有需要经由血流输送到肿瘤才能发挥作用的药物以及免疫效应淋巴细胞也无法进入这些区域杀死这些癌细胞。其次对于处于细胞周期之外类似于“冬眠”状态的静息态细胞,所有针对活跃增殖细胞的疗法也是没有作用的。第三对于原本就存在的或者治疗过程中逐渐产生的抗性癌细胞更是难以处理。
因此除非找到一种病人永远不会产生抗性的疗法,否则“治愈”永远是暂时的,而在彻底治愈之前只能对癌症尽全力进行控制。什么是控制呢?控制的基本含义是指掌握不使任意活动越出范围。对于疾病而言,是指了解掌握病情,并能够依据情况采取措施影响、限制、预防病情恶化。
举例来说，在某些情况下,与其试图用大剂量药物或辐射杀死所有癌细胞,从而严重毁坏机体免疫及其他功能甚至诱发更恶性的癌症，不如允许适量的肿瘤存在，但是把肿瘤的量控制维持在稳定的范围内,这个范围既不会对患者造成太大影响也不会破坏抗性癌细胞和非抗性癌细胞之间的平衡,那么就有可能因为允许这种平衡的存在从而能使病人“带癌生存”。
事实上,用人卵巢癌细胞在小鼠上的实验已经证明用一种不断调整的低剂量方案以维持一个稳定的肿瘤水平比采用传统高剂量或高频次的化疗更能延长小鼠的存活时间。
因此,在当前看来,对癌症的治疗要因人而异,因“具体的癌症种类和恶性程度、发展阶段”而异。在某些情况下,采用控制癌症的治疗策略比采用激进的试图完全清除癌细胞的治疗策略更有效、更可行。因此,在临床实践中也要加强医生和病人对此的理解,并让他们接受这种“带癌生存”的观念。控制癌症能够缓解癌症患者的病情、提高患者的生活质量及延长患者的生存期,但也要清楚这并不是治愈,癌症仍存在于患者体内,像一颗不定时炸弹,随时都有可能爆发。关键就在于如何确保治疗方法对病人长期有效,以争取避免其爆发,或者即使当其爆发时,能准确采用最适当的疗法及时将其平息。
现在很多种癌症已经能够治愈,然而还有其他种类的癌症不能治愈,当前对某些癌症患者采取保守温和治疗以达到“带癌生存”也是选择之一。要达到对所有癌症的彻底治愈,还需要对癌症进行本质的、深入系统的研究,以找到更有效完全的防治方法。
文/韩雅婷,王玺
本文来自《科学通报》