这名西班牙女性先后罹患12种不同种类的肿瘤，其中至少5种是恶性的。她首次被诊断患上癌症是在两岁时，最后一次是在28岁时。自年她最后一个肿瘤被切除后，再也没有复发。研究人员认为，这可能要归功于她独特的免疫系统。
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作者：kope
这名女性侥幸存活的关键似乎在于她自身的疾病。她体内有多达40%的血细胞存在染色体过多或过少的情况，这种被称为基因组不稳定性的缺陷是癌症的标志。患者的免疫系统为应对这种威胁做出了广泛的炎症反应。这个病例被认为是科学上绝对的"例外"，有助于改善癌症早期诊断并开发新疗法。
“从小切到大”
01
这名女性，出生于年，当时一位26岁的母亲和一位30岁的父亲都无并发症地足月怀孕，两人都健康且没有血缘关系。2岁时，她患有左耳道III期胚胎横纹肌肉瘤，接受化疗和放疗治疗。她的生长曲线受损被解释为放疗的结果，并指示生长激素治疗。
年，在股骨、肱骨和尺骨发现了几个提示软骨瘤病的骨块。此外，在年，诊断出宫颈外侧和宫颈内膜受累的IB期透明细胞宫颈癌，没有人瘤病毒感染的证据，并进行了子宫切除术，双侧附件切除术，近距离放射治疗和外部放疗，患者在子宫内未接触过己烯雌酚。
年，左腮腺多形性腺瘤被手术切除。一年后，由于低级别梭形细胞肉瘤，她接受了左乳突切除术和左薄膜切除术。在-年期间，切除了几种发育不良痣，乳腺脂肪瘤和毛母质瘤。年，由多结节性甲状腺肿进行了偏侧切除术。年，对患有粘膜内腺癌的结肠腺瘤进行了息肉切除术，2年后切除了pT3N0M0直肠腺癌。年，另一例肾小管腺瘤在对照结肠镜检查中被切除。
基因失衡
02
非整倍性是自然流产的常见表现，也是肿瘤细胞的近乎普遍的特征。然而，导致染色体不稳定的种系突变在人类中很少见，并导致临床和遗传异质性综合征。患者的标志是存在镶嵌非整倍体，主要是三体性，更罕见的是单体性，以及受累染色体在全身不同细胞和组织中的杂色分布。
尽管非整倍性在人类肿瘤中广泛存在，但染色体不稳定在多大程度上起致癌或肿瘤抑制作用尚不清楚。癌症易感性不是小头畸形或凝血病患者的常见特征。MVA与某些儿童恶性肿瘤（如横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤和白血病）的升高有关，尽管这些肿瘤仅在一部分MVA患者中观察到，并且特定的MVA相关突变被认为会损害肿瘤进展。因此，MVA患者的共同特征是智力障碍和生长迟缓，伴或不伴小头畸形和肿瘤。
细胞研究表明，SAC功能缺陷与外周血细胞中高水平的非整倍性（30%至40%）有关。这些研究表明存在对非整倍性的非细胞自主炎症反应，并确定了具有选定非整倍体和生理或临床相关性的特定功能或癌前特性的少量细胞群。
MAD1L1突变
03
研究人员通过聚焦DNA测序排除了MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，NF1和TP53的突变，以丢弃与体质错配修复缺陷，神经纤维瘤病和Li-Fraumeni综合征相关的基因改变。这名患者结直肠和子宫内膜肿瘤微环境稳定，肿瘤免疫组化分析结果为4种错配修复蛋白的保守表达。外周血样本的全外显子组测序（WES）在MAD1L1中发现了两种不同的停止增益突变。
单细胞RNA分析确定了线粒体应激伴有全身炎症，非整倍体和整倍体细胞中干扰素和NFκB信号传导增强，提示非细胞自主反应。MAD1L1突变导致具有18号染色体增益和增强细胞毒性谱的γδT细胞以及具有12号染色体增益和白血病细胞特征的转录组学特征的中间B细胞的特异性克隆扩增。这些数据指出，MAD1L1突变是镶嵌杂色非整倍性新变异的原因，伴有全身炎症和前所未有的肿瘤易感性。
研究发现，这名女性从父母那里继承了一个名为MAD1L1的基因的突变。在小鼠早期发育过程中，缺乏Mad1l1是致命的，并且在人类中没有描述MAD1L1基因的种系致病突变。相关研究人员称："她的基因缺陷最终保护了她。经过手术和治疗，她的所有恶性肿瘤都痊愈了。这在一定程度上归功于其免疫系统。"
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