原创燕小六医学界
这一病例“绝无仅有”，或为癌症临床研究、诊断和免疫治疗，提供新思路。
撰文
燕小六
她，36岁，先后罹患12种不同类型的肿瘤。其中至少5种是恶性的。
近日，西班牙国家肿瘤研究中心（CNIO）团队在《科学-进展》发表研究文章，称这一病例“绝无仅有”，或为癌症临床研究、诊断和免疫治疗，提供新思路。
“该患者携带一种极特别的基因突变。一般，这会导致胚胎和神经系统发育异常，造成不孕不育、流产、胚胎停育等。但这名患者不仅顺利出生，也没有显著智力缺陷。甚至，这种基因突变似乎改造了她的免疫系统，进化出识别并杀死癌细胞的能力。”生物分子学家、CNIO细胞和癌症研究小组负责人MarcosMalumbres接受采访称。
史上新发现
为便于描述、保护隐私，暂且称这位女士为A。
2岁那年，她被诊断出左侧耳道胚胎性横纹肌肉瘤Ⅲ期，做了放化疗。这是一种较常见的儿童恶性肿瘤。此后，每隔几年，她就会被诊断一种新的肿瘤，病灶分布在身体不同部位。
到文章发布，她先后被诊断出的良性肿瘤，包括股骨、肱骨软骨瘤，左侧腮腺的多形性腺瘤，左侧乳腺低级别梭形细胞肉瘤、乳腺脂肪瘤，毛母细胞瘤，和多结节性甲状腺肿。
期间，还穿插着恶性肿瘤的诊断和治疗，包括Ⅰb期宫颈透明细胞癌、结肠黏膜内腺癌、直肠腺癌，及恶性度较高的发育不良痣、管状腺瘤等。
A女士及家人觉得，这应该和遗传有关。A女士的姐姐在17岁那年，确诊1型糖尿病，婚后经历了3次早期流产。其母系家族中的女性似乎都很难有孩子，1位阿姨连续4次不明原因流产。其外婆怀孕7次，其中2次自然流产，1次死产。
在其父系、母系家族中，癌症也不少见。她有个叔叔，55岁时确诊结直肠癌。她的母亲在45岁时，被确诊左乳浸润性导管癌Ⅲ期。
年前后，在A女士及其家人授权下，CNIO研究团队采集了他们的血液样本。最初，团队采用多细胞测序，未能找到遗传性肿瘤等相关基因。研究团队认为，问题一定存在，只是方法不对。
对于多细胞生物来说，细胞与细胞之间存在差异。但基于多细胞的测序只能算出“平均分”，很容易错过细胞的异质性问题。于是，团队转用“单细胞测序”。他们从A女士及其亲属的血液样本中，分别提取上万个外周血单个核细胞，分析、读取每个细胞的完整基因组。
这次，他们找到一些奇怪的东西。A女士的父母没有亲缘关系，却都有MAD1L1等位基因突变。这导致A女士出现MAD1L1纯合突变。
MAD1L1在细胞有丝分裂、增殖过程中发挥着重要作用。相关突变会导致细胞染色体数量异常，并造成细胞过度复制。
针对A女士的单细胞测序显示，其不同类型的血细胞均具有异常数量的染色体，占比达30%-40%，检出率远高于其父母（父亲为0.7%，母亲为1.5%）。不同细胞的染色体数量不一，有的是过多、有的则过少。医学上称这类染色体异常为“马赛克杂色非整倍性（MVA）综合征”，此前临床研究已证实3个基因突变与之有关。MVA患者会出现发育迟缓、小头畸形、智力障碍和其他先天性缺陷，更易患癌症、预后也较差。
关于MAD1L1纯合突变的研究较少。几项动物模型显示，携带该突变的实验鼠根本没法活着出生。
“我们无法解释，她在胚胎阶段是如何发育，又是怎样顺利降生的。”MarcosMalumbres介绍，病史调查显示，A女士是足月顺产，出生时体重、身长低于平均值，新生儿评分为9分（满分10分）。她有小头畸形，但没有精神发育迟滞、免疫缺陷等证据。
联合作者、CNIO家族性癌症临床部门的负责人MiguelUrioste表示，A女士是迄今有文献报告的首例MAD1L1纯合突变者。“目前，我们给她的诊断是MVA。但从生物学看，她可能创造了一种新的疾病定义。MAD1L1纯合突变更具侵袭性，致细胞畸变率更高，患者对多种肿瘤都极端易感。”
英国《每日邮报》形容，这是1/80亿的基因突变。
西班牙国家肿瘤研究中心细胞和癌症研究小组负责人MarcosMalumbres和CarolinaVillarroya（左）。图片来源/EUROPAPRESS
研究具有两大意义
研究团队疑惑且好奇的另一点是，年至今，A女士再未新发肿瘤。此前确诊的恶性肿瘤均达到临床治愈水平。“她独居，有工作。前几天我们刚聊过，她感觉不错。”MiguelUrioste说。
“基因突变或是一把双刃剑，一方面导致其易患癌，另一方面又赋予她一种非自然的能力，能够战胜癌细胞。”《每日邮报》报道。
CNIO生物化学家、研究第一作者CarolinaVillarroya解释，A女士的免疫反应似乎因基因突变而调强。“MAD1L1纯合突变刺激免疫系统，诱导细胞自主反应。其血浆中特定细胞因子和炎症水平都较高。”
研究观察到活化的γδT细胞。这是T细胞亚群之一，已在体内、外多种实体瘤细胞中，显示出强大的肿瘤细胞杀伤力。
“我们有个猜测。MAD1L1纯合突变导致机体不断产生异常细胞。慢慢地，免疫系统能识别染色体数目错误的细胞，形成慢性防御反应。70%的癌症伴有染色体异常。基于这一发现，我们或能利用与非整倍性的免疫增强，开启癌症临床治疗新研究。”MarcosMalumbres说。
CarolinaVillarroya表示，单细胞测序在本次研究中也大放异彩。“有些家族成员的MAD1L1基因突变仅现于单个细胞。”
基于这一发现，文章提出，单细胞测序或可用于“癌症早筛”，即在出现临床症状或常规检测发现肿瘤标志物之前，就识别出具有肿瘤潜力的细胞。这一技术还可用来研究特定细胞变化及后果。
西班牙医学肿瘤学会家族和遗传性癌症专家AnaBeatrizSnchezHeras未参与前述研究。她认为，该研究意义重大。“这项工作有助于增加我们对细胞恶性转化机制和分子途径的了解，临床应用前景广大。”
Tenorio综合征发现者、医院罕见遗传病专家JairTenorio称，A女士或是全球已知癌症风险最高的人，像她一样的患者应该还有，只是尚未发现。“我们正面临一种新的疾病。”
资料来源：
1.AWomanHadCancer12TimesbyAge36.HerGenesShowedSomethingNeverSeenBefore.ScienceAlert
2.BiallelicgermlinemutationsinMAD1L1induceasyndromeofaneuploidywithhightumorsusceptibility.SCIENCEADVANCES.2Nov,Vol8,Issue44.DOI:10./sciadv.abq
来源：医学界
校对：臧恒佳
责编：田栋梁
编辑：赵静
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原标题：《36岁患12种肿瘤，她是全球癌症风险最高的人》